İdiyopatik jeneralize epilepsi tanısı alan olguların yeni nesil dizileme yöntemi ile genetik etiyolojisinin araştırılması
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Trakya Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, BİYOTEKNOLOJİ VE GENETİK ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ENGİN ATLI
Danışman: HAKAN GÜRKAN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Epilepsi, en sık gözlenen kronik nörolojik hastalıklardan birisidir ve epileptik nöbetler oluşturmak için kalıcı yatkınlıkla karakterize bir grup beyin hastalığıdır. Epilepsinin her bir çeşidinin altta yatan beyin fonksiyon bozukluğunu yansıtan çok sayıda nedeni vardır. İdiyopatik epilepsiler içinde, idiyopatik jeneralize epilepsiler, iyi bilinen ve yaygın olarak gözlenen bir gruptur. Genomik teknolojilerin uygulanması, epilepsinin genetik temelinin keşfedilmesinde muazzam bir etkiye sahiptir ve epilepsinin tanı ve tedavisinde çok önemli rol oynaması beklenmektedir. Çalışmamıza idiyopatik jeneralize epilepsi ile ilişkili olduğu düşünülen toplam 18 gen (CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLCN2, GABRA1, GABR2, GABRD, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN9A, EFHC1, SLC2A1, SLC4A10, TBC1D24) dahil edildi. Bu genlere özgü tasarlanan primerler ile oluşturulan panel kullanılarak yeni nesil dizi analizi (NGS) teknolojisiyle hastaların genetik etiyolojisi araştırıldı. Trakya Üniversitesi Sağlık Araştırma ve Uygulama Merkezi, Nöroloji Anabilim Dalı Polikliniği'nden idiyopatik jeneralize epilepsi tanısı ile Tıbbi Genetik Anabilim Dalı Genetik Hastalıklar Tanı Merkezi'ne gönderilen 32 hasta çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya dahil edilen 32 hastadan JENGS-32 numaralı hastanın nörolojik muayenesinde, Marfan Sendromu şüphesi nedeniyle hastanın bu yönde klinik takibine karar verildi. Çalışmamıza dahil edilen 32 hastada ACMG-2015 kriterlerine göre, birinde olası patojenik (SCN1A geninde bir varyant) ve 8'inde klinik önemi belirsiz (2 tane CLCN2v geninde varyasyon, 2 tane TBC1D24 varyasyonu ve GABBR2, SCN1B, SLC2A1, SLC4A10 genlerinde birer varyasyon) olmak üzere 9 (%28) varyasyon saptandı. Bir hastamızda SCN1A geninde heterozigot, c.560G>A, p.(Arg187Gln) varyasyonu saptandı. Bu varyasyon ile ilişkili yapmış olduğumuz in-siliko analizde ACMG-2015 kriterlerine göre "Olası Patojenik" olarak değerlendirildi. Varyasyona ait segregasyon analizi sonucunda, ilgili varyasyonun babadan (paternal) aktarılmış olduğu saptandı. Hastanın klinik ve fenotipik bilgileri tekrar incelendiğinde bu varyasyon açısından ileri fonksiyonel çalışmalar ile bulgumuzun desteklenmesi gerektigi sonucuna varıldı. İki hastamızda ise CLCN2 geninde 'Klinik önemi bilinmeyen' olarak değerlendirilen c.2481T>G, p.(Ile827Met) ve c.1603A>G, p.(Met535Val) varyasyonları saptandı. Her iki varyasyon için de sırasıyla paternal ve maternal olmak üzere ailesel aktarım söz konusuydu. Hastalar değerlendirme formlarına göre tekrar incelendiğinde ilgili varyasyonların patojenik etkisi olmadığı görüşüne varıldı. İdiyopatik epilepsilerde çoğunlukla kompleks kalıtım rol oynamaktadır. Kompleks kalıtımda genler ile çevresel faktörlerin etkileşimi görülmektedir. Ayrıca idiyopatik epilepsinin alt gruplarını oluşturan epilepsi sendromlarının hepsinde genetik heterojenite görülmektedir. Çalışmamızın sonuçlarına göre, idiyopatik jeneralize epilepsi hastalarının genetik etiyolojisini araştırmak amacıyla özgün tasarlanmış olan hedefe yönelik çoklu gen panelimizin, panelin gen içeriğinin artırılarak ve örneklem sayısının çoğaltılması ile klinik tanıya önemli katkılar sağlayacağı öngörüsündeyiz.