Farelerde morfinin oluşturduğu analjezik etkide santral histaminerjik sistemin rolü
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Trakya Üniversitesi, TIP FAKÜLTESİ, FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2000
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: TURHAN DOST
Danışman: AHMET ULUGÖL
Özet:ÖZET Farelerde morfinin analjezik etkilerine aracılık eden histamin kaynağının santral histaminerjik nöronlardan salınan histamin mi, yoksa mast hücrelerinin içerdiği histamin mi olduğu araştırıldı. Bununla birlikte histaminin hangi reseptörü ile analjezide rol oynadığı ortaya koyuldu. Bu amaçla önce morfinin analjezik etkisi çalışıldı, daha sonra çalışmamızda kullanılan histamin Hı ve H2 reseptör blokörlerinin ağrı üzerine ne tür etki yaptıkları ölçüldü. Analjezi ölçümü için hot plate ve tail flick analjezimetre kullanıldı. Bu testlerle dimetinden ve feniramininin (histamin Hı reseptör blokörleri) analjezik etkilerinin olmadığı istatistiksel olarak gösterildi. Ranitidinin (H2 antagonist) ise tail flick testinde 10 ve 25 mg/kg dozda ağrı eşiğini düşürdüğü belirlendi. Morfin ile histamin antagonistlerinin aralarında etkileşim olup olmadığını anlamak için histamin antagonistlerinin uygulanan tüm dozları, morfin (10 ve 30 mg/kg) ile kombine verilerek hot plate ve tail flick ölçümleri yapıldı. Dimetinden ve feniramin morfinin etkisinde anlamlı bir değişiklik meydana getirmedi, ancak dimetinden (100 mg/kg) hot plate testinde, feniramin ise yüksek dozda (50 mg/kg) tail flick testinde morfinin etkisini potansiyalize ettiği görüldü. Her iki ilacın da yüksek dozlarda santral etkileri ortaya çıkabileceği için rota rod aktivitemetre kullanılarak, uygulanan dozlarda santral etkilerinin ortaya çıkıp çıkmadığı araştırıldı ve dimetindenin 100 mg/kg dozda belirgin santral etki yaptığı belirlendi. Ranitidin ise hot plate testinde 63intraperitoneal uygulanmasına ve SSS'ne geçişi iyi olmamasına rağmen 10 mg/kg morfinin analjezik etkisini tüm dozları ile bloke ederken, 30 mg/kg morfinin etkisini ise 1, 10, 50 ve 100 mg/kg dozları ile önlediği tesbit edildi. Tail flick testinde ise ranitidinin 30 mg/kg dozdaki morfinin etkisini 25, 50 ve 100 mg/kg dozlanyla önlediği belirlendi. Ranitidin SSS üzerindeki etkisinin daha iyi anlaşılması için i.s.v. yolla uygulandı ve hot plate testinde kontrol ile karşılaştırıldığında ranitidinin ağrı eşiğini düşürdüğü görüldü, fakat tail flick testi ile anlamlı etki görülmedi. Morfin (10 ve 30 mg/kg, i.p.) ile kombine edildiğinde ise ranitidin, yine hot plate testinde morfinin 10 ve 30 mg/kg dozlarda yaptığı analjezik etkisini bloke etti, ancak tail flick testinde anlamlı etki görülmedi. Bu sonuçlara göre morfinin analjezik etkisine histamin tfe reseptörleri aracılık etmektedir. Morfinin analjezik etkisinde histaminin kaynağını belirlemek için selektif mast hücre degranülatörü olan 48/80 maddesi kullanıldı. SSS'ne geçişinin iyi olmasına rağmen 48/80 maddesi hem intraperitoneal (i.p.) hem de intraserebroventriküler (i.s.v.) uygulandı. Intraperitoneal yolla I. gün 0,5 mg/kg, II. gün 1 mg/kg, III. gün -2 mg/kg, IV. gün 3 mg/kg ve V. gün 4 mg/kg sabah ve akşam olmak üzere kronik olarak verildi. Mast hücreleri degranüle edildikten sonra kontrol ölçümü alındı ve sonra morfin tüm dozlarda uygulanarak etkisi hot plate ve tail flick testi ile değerlendirildi. Mast hücreleri degranüle edilmiş farelerdeki morfin sonuçlan ile mast hücresi sağlam farelerdeki morfin sonuçlan karşılaştırdığında sonuçlar birbirine yakın olarak değerlendirildi ve aralannda istatistiksel anlamlılık bulunmadı. İntraserebroventriküler (i.s.v.) yolla 48/80 maddesi (1 jo.g) 2 doz uygulandı. Bu şekilde beyin mast hücreleri degranüle edildi. Daha sonra kontrol ölçümleri alındı ve morfin tüm dozlarda uygulanarak hot plate ve tail flick ölçüm sonuçlan alındı. Sonuçlar mast hücresi sağlam farelerden alınan sonuçlar ile karşılaştırıldığında mast hücreleri degranüle edilmiş farelerde morfinin analjezik etkisinin her iki testte de devam etmesine rağmen istatistiksel olarak azaldığı belirlendi. Bu durum morfinin analjezik etkisinde santral histaminerjik sisteme ek olarak mast hücrelerinin de rolü olabileceğini göstermektedir. 64