Spinal müsküler atrofi fenotipinde modifiye edici genlerin etkilerinin araştırılması
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Trakya Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, BİYOTEKNOLOJİ VE GENETİK ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: DRENUSHE ZHURI
Danışman: HAKAN GÜRKAN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Spinal Müsküler Atrofi (SMA) otozomal resesif kalıtım özelliği gösteren, kas güçsüzlüğü ve atrofi ile birlikte erken ölümlere yol açan, 1/5000-1/10000 doğum oranına sahip nörömusküler bir hastalıktır. SMA'nin kromozom 5q11.2-5q13.3'de haritalanmış olan SMN1 (Survival Motor Nöron 1) geni ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir. SMA hastalarının % 95-98'inde SMN1 geninde delesyon/duplikasyon, % 2-5'inde dizi analizi ile patojenik varyasyon saptanabilir. Literatürde SMN2 geni ekzon 7/8 kopya sayısı artışının SMA'de klinik şiddeti azalttığı bildirilmiş olup, bu durum modifiye edici etki olarak tanımlanlanmıştır. Çalışmamızda, SMA hastalığında modifiye edici etkisi olduğu düşünülen Plastin 3 (PLS3), Profilin II (PFN2), Zinc Finger (ZPR1), Coronin 1C (CORO1C), General Transcription Factor 2H-Polypeptide 2 (GTF2H2), Neuritin 1 (NRN1), Small Edrk-Rich factor 1A (SERF1A-H4F5), Neurocalcin delta (NCALD), Neuronal Apoptosis İnhibitory protein (NAIP), Cytotoxic Granule-Associated RNA-binding protein (TIA1) genlerinin ifade düzeylerinin ile SMA prognozu arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmamıza, Trakya Üniversitesi Hastanesi, Tıbbı Genetik Anabilim Dalı, Genetik Hastalıklar Tanı Merkezine SMA klinik ön tanısı ile gelerek, yapılan moleküler genetik test (MLPA) sonucunda SMA tanısı alan 17 hasta ile kendisinde ve ailesinde nöromuskuler hastalık öyküsü olmayan 8 sağlıklı kontrol dahil edildi. Hasta grubu, SMA tip I klinik tanılı 6, SMA tip II klinik tanılı 8 ve SMA tip III klinik tanılı 3 hastadan oluşmaktaydı. İstatistiksel analizler Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik ve Tıbbi Bilişim Anabilim Dalında SPSS 20.0 (Lisans No: 10240642) paket programı kullanılarak yapıldı. p<0.05 değeri istatistiksel anlamlılık sınır değeri olarak kabul edildi. SERF1A geni ifade düzeyi A grubu ile B+C+D grubu arasında ve A grubu ile sağlıklı kontrol grubu arasında karşıladığında istatistiksel olarak anlamlı fark (p= 0.037, p=0.001) saptandı. B+C+D grubu ile sağlıklı kontrol grubu arasında karşılaştırıldığında ise istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı, (p=0.090). NAIP geni ifade düzeyi A grubu ile B+C+D grubu arasında ve A grubu ile sağlıklı kontrol grubu arasında karşıladığında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı, (p= 0.001, p=0.001). B+C+D grubu ile sağlıklı kontrol grubu arasında NAIP geni ifade düzeyi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı, (p=0.873). Çalışmamızda SERF1A ve NAIP genlerinin ifade düzeylerinin SMA tip I hastalarında düşük saptanması ve gruplar arasında yapmış olduğumuz karşılaştırmaların da istatistiksel olarak anlamlı bulunması, SERF1A ve NAIP genlerinin modifiye edici etkilerinin olduğu literatür bilgisini desteklemektedir. Gen ifade düzeylerinin SMA (SMA tip I, SMA tip II, SMA tip III) tiplerine göre karşılaştırıması sonucunda ise PLS3 geni ifade düzeyinin SMA tip III'te artığını, NAIP geni ifade düzeyinin ise SMA tip I'de azaldığını saptandık. SMA klinik tipleri ile PLS3 ve NAIP genleri ifade düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı sonuç saptamadık. Bu sonucun çalışmamıza dahil edilen hasta sayısının düşük olması ile ilişkili olabileceği, hasta sayısının arttırılarak çalışmanın tekrarlanması durumunda sonucun istatistiksel olarak anlamlı saptanabileceği öngörüsündeyiz. Çalışmamıza dahil etmiş olduğumuz PLS3, NAIP ve NRN1 genlerinin ifade düzeyleri ile SMA ilişkisini araştıran çalışma sonuçları literatürde rapor edilmiştir. Ancak literatürde SERF1A, GTF2H2, NCALD, ZPR1, TIA1, PFN2, CORO1C genlerinin ifade düzeyleri ile SMA fenotipi arasındaki ilişkiyi araştıran çalışma bulunmamaktadır. Tez çalışmamızda SMA hastalarında SERF1A, GTF2H2, NCALD, ZPR1, TIA1, PFN2, CORO1C genlerinin ifade düzeyleri ilk kez çalışılmış olup, elde edilen sonuçların bilimsel litaratüre ve gelecekte yapılacak çalışmalara katkı sağlayacağı öngörüsündeyiz. Anahtar kelime: SMA, SMN1, SMN2, Modifiye edici genler