Akademik Veri Yönetim Sistemi
Karlıkaya H. C. (Yürütücü), Doğanlar O.
TÜBA Projesi, 2023 - 2024
Akciğer kanseri, 2035
yılına kadar öngörülen tahmini üç milyon ölümle dünyadaki en yaygın ikinci
kanserdir. Tanı ve tedavideki ilerlemelere rağmen, çoğu vaka ileri evrelerde
tespit edilir ve bu da kötü prognozla sonuçlanır. Küçük hücreli olmayan akciğer
kanseri (NSCLC) vakaların çoğunu oluşturur ve genellikle ileri veya metastatik
aşamalarda teşhis edilir. JAK/STAT sinyal yolağı, kanserin ilerlemesinde yer
alan önemli bir hücre içi yolaktır. Bu yolağın aktivitesini inhibe eden ilaçlar
yeni tedavi seçenekleri sunar. Ruksolitinib bir JAK1 ve JAK2 inhibitörüdür ve
rutin klinik uygulamada kullanılmaktadır. Son araştırmalara göre ruksolitinib,
yumurtalık, metastatik pankreas, tamoksifene dirençli meme ve metastatik
kolorektal kanser dahil olmak üzere çeşitli insan kanserlerinde antitümör
etkilere sahiptir. Napabucasin bitkisel kökenli furanonaftakinondur. Güçlü bir
STAT3 inhibiötürüdür. Pro-ilaç aşamasına geçmiştir ve Faz I-III klinik
deneyleri, özellikle gastrointestinal (GI) sistemdeki kanserleri tedavi etmek
için standart kemoterapilerle kombinasyon halinde napabucasin ile
yürütülmektedir. Bu çalışmada, in vitro olarak ruxolitinib (bir JAK2
inhibitörü) ve napabucasin (bir STAT3 inhibitörü) kullanarak NSCLC'de JAK/STAT
yolunun en önemli iki molekülü olan JAK2 ve STAT3’ü birlikte hedefleyen yeni ve
etkili bir hedefli tedavi stratejisi geliştirmek amaçlandı. İnhibitörlerin A549
akciğer kanseri hücrelerinde JAK/STAT, anjiyogenez/metastaz ve apoptoz
yolakları üzerindeki etkileri, moleküler flüoresan boyama, gen ve protein
ifadeleri ve hücre göç deneyleri kullanılarak değerlendirildi. Ek olarak,
sağlıklı hücrelerde etkisini belirlemek için inhibitörlerin sağlıklı bronşiyal
epitel hücrelerinin canlılığı üzerindeki etkisi analiz edildi. Bulgularımız
Napabucasin uygulamasının, ruxolitinib ile güçlü sinerjistik etki gösterdiğini
ortaya koydu. Bu etki sayesinde her iki ajanın birlikte uygulanmasında tek
başına belirlenen IC50 dozlarından 2-4 kat düşük dozlarda A549 hücrelerinde
güçlü bir ölüm sinyali oluştu. Üstelik bu etki seçiciydi BEAS-2B sağlıklı
hücrelerinde ölüm oranı anlamlı düzeyde düşüktü. Hücre sitometresi analizi
kombine tedavinin kanser hücrelerinde apoptotik yolak aktive ederek ölüm
sürecini tediklediğini gösterdi.qPCR analizi ve Western blot lekelerimiz
ruxolitinib ve napabucasin kombinasyonunun, IL6/JAK2/STAT3 aksisini güçlü bir
şekilde inhibe ettiğini, hipoksik nişi HIF1α/VEGF/MMPs ekseninde azalttığını,
angiogenez sürecini baskıladığını, özellikle p27kip1, BAX ve P53 aktivasyonu
ile hücrelerde mitokondrial apoptoz sürecini tediklediğini ortaya çıkardı.
Sonuç olarak bulgularımız Ruxolitinib ve Napabucasin kombinasyonunun küçük
hücreli dışı akciğer kanserinde sağlıklı hücrelere en az etki ile
kullanılabilecek potansiyel bir kombine tedavi stratejisi olabileceği ile
ilgili preklinik kanıtları sağlamıştır.