Oksaliplatin Ototoksisitesinde Nikotinamid Ribozid Otoprotektif Etkisinin Değerlendirilmesi

Giriş ve Amaç: Oksaliplatin, üçüncü kuşak bir platin türevi kemoterapötik ajan olup başta kolorektal kanser olmak üzere birçok solid tümörün tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Oksaliplatinin doz sınırlayıcı yan etkisi periferik nörotoksisite olmakla birlikte, ototoksik potansiyeli de bildirilmiştir. Nikotinamid ribozid (NR), NAD⁺ biyosentez yolağında bir öncül bileşik olup sirtüin proteinlerinin aktivasyonu aracılığıyla antioksidan savunmayı güçlendirmekte ve nöronal koruma sağlamaktadır. Bu çalışmada, oksaliplatin ile oluşturulan deneysel ototoksisite modelinde NR'nin profilaktik ve terapötik otoprotektif etkinliğinin elektrofizyolojik, biyokimyasal ve histopatolojik yöntemlerle değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntemler: Çalışmada 42 adet erkek Wistar rat beş gruba ayrılmıştır: Grup 1 (kontrol) (n=10), Grup 2 (ototoksik) oksaliplatin (12 mg/kg tek doz IP, n=6), Grup 3 (NR-G) yalnızca NR (125 mg/kg/gün × 3 gün IP, n=6), Grup 4 (profilaktik) NR+oksaliplatin (n=10) ve Grup 5 (terapötik) oksaliplatin+NR (n=10). Elektrofizyolojik değerlendirmeler olarak Distortion Product Ototakustik emsiyon (DPOAE) ve İşitsel Beyin Sapı Yanıtları (ABR) ilk ölçüm, üçüncü, yedinci ve on dördüncü günlerde gerçekleştirilmiştir. Her gruptaki deneklerin yarısı yedinci, diğer yarısı on dördüncü günde sakrifiye edilerek serum prestin, CtBP2/Ribeye ve toplam antioksidan kapasite (TAK) düzeyleri ELISA ile ölçülmüştür. Histopatolojik değerlendirmeler ışık mikroskobisi (H-E) ve taramalı elektron mikroskobisi (SEM) ile yapılmıştır. Bulgular: Grup 2' de (ototoksik) tüm frekanslarda anlamlı ABR eşik artışları saptanmıştır (p<0,001). Grup 4' te (profilaktik) on dördüncü günde Grup 2' ye kıyasla tüm frekanslarda anlamlı koruma gözlenmiş (p<0,001) ve koruma yüzdeleri %68–90 aralığında hesaplanmıştır. Grup 5' te (terapötik) ise kısmi koruma sağlanmış ancak geç dönemde etkinlik azalmıştır (%46–62). Serum prestin düzeylerinde gruplar arası anlamlı fark saptanmazken, CtBP2/Ribeye hem yedinci (p=0,006) hem on dördüncü günde (p=0,008) anlamlı farklılık göstermiştir. TAK düzeylerinde on dördüncü günde sınırda anlamlılık elde edilmiştir (p=0,048). Histopatolojik değerlendirmelerde Grup 2' de (ototoksik) yaygın tüylü hücre dejenerasyonu, stria vaskülaris vakuolizasyonu ve spiral ganglion hasarı gözlenirken, NR verilen Grup 4 (profilaktik) ve Grup 5' te (terapötik) bu bulguların hafif düzeyde kaldığı saptanmıştır. Sonuç: Oksaliplatin, deneysel modelde belirgin koklear hasar oluşturmuş olup bu hasar sinaptik ve nöronal ağırlıklı bir profil sergilemiştir. NR, özellikle profilaktik uygulamada oksaliplatin kaynaklı ototoksisiteye karşı etkin bir koruma sağlamıştır. Profilaktik NR uygulamasının terapötik uygulamaya belirgin üstünlüğü, NAD⁺ havuzlarının hasar öncesi doldurulmasının kritik önemini ortaya koymuştur. Bu bulgular, NR'nin platin bazlı kemoterapiye bağlı işitme kayıplarında potansiyel bir otoprotektif ajan olarak değerlendirilebileceğini desteklemektedir.