Oral Kavite Kanserlerinde LAG-3 Ekspresyonunun Araştırılması

Skuamöz hücreli karsinom (SCC), oral kavite malignitelerinin %90`ından fazlasını oluşturmaktadır. Baş-boyun kanserleri içerisinde daha sık rastlanan kanser türü olan oral kavite skuamöz hücreli karsinomu (OCSCC) yüksek morbidite ve mortalite oranına sahip olması nedeniyle Dünya Sağlık Örgütü tarafından ölüm oranı yüksek sekiz kanser türü listesine dahil edilmiştir (1). Kırk yaş üzeri erkeklerde daha sık rastlanmaktadır. Hastalığa neden olan faktörler arasında tütün ve alkolün yanısıra kötü ağız hijyeni, yetersiz beslenme, bağışıklığın zayıf olması, herpes simplex virüs (HSV) ve insan papilloma virüsü (HPV) gibi virüsler yer almaktadır (2).

Kansere karşı mücadele dünya genelinde giderek yoğunlaşmakta ve yeni tanı tedavi metotlarının geliştirilmesine çalışılmaktadır. Son zamanlardaki araştırmalar kanser immünolojisi üzerinde yoğunlaşmıştır. İmmün sistemin kanserli hücrelerin kontrolsüz çoğalmasını sınırlandırdığı bilinmektedir (3).

Kanser hücreleri tümördeki hücrelerin ancak % 30'luk bir kısmını oluşturmaktadır. Tümörlü dokuda bulunan diğer hücre topluluğu, tümörün doğal yaşamında olumlu veya olumsuz etki ederek çeşitli roller oynayabilir. Bu durum da kanser mikroçevresi kavramını ortaya çıkarmaktadır (4). Kanser hücrelerinin çevre doku ve immün sistem hücreleri ile birlikte oluşturduğu ortama mikroçevre veya immün mikroçevre adı verilir. Bu mikroçevreyi oluşturan hücreler ve kanser hücrelerinin bu mikroçevre unsurları ile reseptör düzeyindeki ilişkileri immün sistemden kaçış yollarının temelini oluşturur. İmmün sistem elemanlarının kanser hücrelerini tanımasını sağlayacak moleküllerin ekspresyonunda azalma, immün sistemin inhibisyonunu sağlayacak moleküllerin ekspresyonundaki artış bunlardan bazılarıdır (5, 6).

Baş boyun kanserleri de immün infiltrasyonun yoğun olarak görüldüğü ve immün tolerans mekanizmalarının kanser progresyonu üzerinde rol oynadığı gösterilen kanserlerdendir (7).

Tümör infiltre eden lenfositler üzerinde eksprese edilen bazı markerların bu lenfositlerin aktivitelerinin sınırlandırılmasında ve inhibisyonunda rol oynadığı bilinmektedir. İmmün yanıtın sınırlandırılması normal şartlarda bir gereklilik iken, kanser mikroçevresinde gerçekleşen bu mekanizma kanser hücrelerinin immün sistemden kaçışını sağlamaktadır. Bunda rol oynayan moleküllere immune checkpoint markerlar adı verilir. Şu an için bunların en çok bilinenleri  PD-1 (Programmed death cell-1) ve CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte associated protein-4) iken, yeni gündeme gelen bir başka önemli marker da LAG-3'tür (Lymphocyte Activation Gene-3) (6).

LAG-3, aktive CD4+ ve CD8+ T lenfositler üzerinde eksprese edilen ve bu hücrelerin fonksiyonları üzerinde inhibitör etkili immun kontrol noktası molekülüdür. LAG-3'ün Treg'ler (Regulatuar T Lenfosit) üzerinde yüksek oranda eksprese edildiğini ve LAG-3 blokajının Treg'lerin supressör etkisini ortadan kaldırarak hayvan modellerinde tümöre karşı immün yanıtı arttırdığını gösteren çalışmalar mevcuttur (8, 10).

Mevcut literatür, COVID-19 ile uzun vadeli kanser riski arasındaki potansiyel bağlantıya dikkat etmektedir (11). Virüsler konakçı DNA'sına zarar verir, apoptozu bozar ve konakçı bağışıklık tepkilerini bastırır (12). SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), hücre döngüsü ilerlemesi, metabolizma, epigenetik, translasyon ve RNA işlemede önemli roller oynayan güvenli proteinler içerir (13). Bazı yazarlar, uzun süreli COVID-19'un iyileşen hastalarda kanser gelişimine katkıda bulunabileceğine ve tümör ilerlemesini hızlandırabileceğine inanmaktadır (14). Bu teori, SARS-CoV-2'nin kanserle ilgili yolları etkileme, kalıcı düşük dereceli inflamasyonu teşvik etme ve doku hasarına neden olma kapasitesine ilişkin artan kanıtlardan kaynaklanmaktadır. Klinik pratiğimize göre COVID-19 pandemisi sonrası oral kavite kanseri sıklığının arttığını ve kliniğinin değişken olduğunu gözlemlemekteyiz.

Çalışmamızın amacı literatürdeki yenilikler ışığında oral kavite skuamöz hücreli kanseri tanısı alan hastalara ait doku örneklerinde LAG-3, HPV ve Sars-CoV Spike Protein ekspresyon özelliklerinin ve bunun oral kavite skuamöz hücreli kanserleri arasındaki ilişkinin değerlendirilmesidir. LAG-3'ün oral kavite skuamöz hücreli kanserlerinde ekspresyon düzeyi, bu düzeyin prognoz, sağkalım ve diğer klinikopatolojik veriler ile ilişkisinin ortaya konmasıdır. Böylece Anti LAG-3 gibi immun kontrol noktası molekülü inhibitörlerinin kullanıldığı immünoterapilerin oral kavite kanserlerinde kullanılabilirliğinin araştırılması hedeflenmiştir.

Bizim hipotezimize göre LAG-3 ekspresyonu oral kavite kanserinde prognostik bir faktördür. Bu çalışmadan elde edilecek verilerin, oral kavite kanserlerinin tedavisinde immünoterapotik ajanların kullanıma kazandırılması için yol gösterici olacağı düşünülmektedir.