Radyasyona bağlı akciğer hasarında cinsiyetin Quinapril ve Metformin'in etkinliği üzerindeki etkisi

Radyoterapiye bağlı gelişen akciğer pnömonisi ve fibrozisi, hasta yaşam kalitesini olumsuz yönde etkilemekle kalmaz, hastayı tedaviye bağlı gelişen bu yanetkiden dolayı ölüme dahi götürmektedir. Akciğer kanseri erkeklerde ve kadınlarda kansere bağlı ölüm sıralamasında halen birinci sırada yer almaktadır. Ancak son yıllarda hem akciğer kanserinde kullanılan hedefe yönelik tedaviler, immunoterapi hem de modern stereotaksik radyoterapi ile metastatik olsa dahi akciğer kanserine bağlı yaşam sürelerini arttırmıştır. Radyoterapi sadece akciğer kanserinde değil, akciğer volümünün tedavi sahasına girdiği Hodgkin-NonHodgkin Lenfoma, göğüs duvarı yerleşimli yumuşak doku sarkomları, meme kanseri tedavisinde de önemli bir oranda uygulanmaktadır. Radyasyona bağlı pulmoner fibrozis, hastaların %5-50'sini etkileyen bu tedavinin yaygın bir komplikasyonudur ve bu, tümörün kendisinin başarılı bir şekilde eradikasyonundan sonra bile mevcut tedavi seçeneklerini önemli ölçüde sınırlar. Radyoteraiye bağlı akciğer hasarı akut, subakut ve kronik dönem olarak seyir gösterir. İyonizasyon radyasyonun indirekt etkisinden kaynaklanan serbest reaktif oksijen türleri (ROS) tarafından ortaya çıkan DNA baz değişiklikleri, tek ve çift zincir kırılmaları, DNA çapraz bağ lezyonlarını içerir. Radyasyona bağlı hipoksi, torasik radyoterapi uygulamasından birkaç gün sonra meydana gelir ve zamanla artar. Akut radyasyona bağlı toksisite, esas olarak alveolar tip I (AT I) ve II (AT II) epitel hücrelerinde,ve endotel hücrelerinde görülür. Akut toksisite radyasyon uygulamasından dakikalar veya günler sonra meydana gelen akut fazda, radyasyona bağlı DNA hasarının onarımı ile sürer. Çoğu tümör hücresinde, radyasyona cevap olarak  nekrotik hücre ölümü gerçekleşirken, normal doku epitel hücreleri ve endotel hücreleri ağırlıklı olarak hücresel yaşlanma fenotiplerini gösterir. Radyasyonun neden olduğu yaşlanmaya, pro-inflamatuar sitokin ve kemokin salınımı eşlik eder.

Birkaç ay sürebilen subakut faz ise, nötrofiller,monositler, makrofajlar ve lenfositlerin toplanması ve akciğerin yeniden şekillenmesini tetikleyen proinflamatuar sitokinlerin eşzamanlı salınımı ile devam eder. Nötrofillerin ilk alımını monositler, makrofajlar ve lenfositler ve tümör nekroz faktörü (TNF) dahil olmak üzere immün hücre kaynaklı sitokinler takip eder veTGF-β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-7 ve IL-8, fibroblastların aktivasyonunu ve çoğalmasını sağlar.

Hipoksi ile indüklenen akış sinyali, TGF-β'nın regülasyonu, kollajen sentezi ve akciğer yapısında değişikliklere yol açar. Radyasyona bağlı akciğer toksisitesinin akut dönemi tersine çevrilebilir temsil eden radyasyonun indüklediği pnömoni (RIP) gelişmesine neden olur. Yüksek TGF-β serum seviyelerinin artmış RIP riski ile ilişkili olduğu da tespit edilebilmektedir. Radyasyona bağlı akciğer hasarının geç fazı ise, torasik radyoterapiden birkaç ay sonra meydana gelen akciğer yapısının geri dönüşü olmayan yeniden düzenlenmesiyle tanımlanabilir. Kronik dönemde, AT I/II hücreleri ve fibroblastların yanı sıra aktive edilmiş bağışıklık hücreleri tarafından üretilen TGF-β, profibrotik işlevi nedeniyle önemli bir etkiye sahiptir. TGF-β, interstisyel boşluktaki fibroblastlar tarafından fibriler kollajenlerin (tip I, III ve tip V) ve fibronektinin ekspresyonunu uyarır, bu da alveolar alanın sertleşmesine ve akciğer yapısının yeniden şekillenmesi, ekstraselüler matriks proteinlerinin aşırı üretimine bağlı olarak akciğer parankiminin de sertleşmesine ve kalınlaşmasına yol açar. Alveolar boşluk ciddi şekilde azalır ve akciğerdeki yapısal değişiklikler ve torasik radyoterapi sonrası geç fazda geri dönüşümsüz fibrotik bölgelerin genişlemesi gaz değişiminin azalması ile sonuçlanır. Bu durum O2/CO2 dengesi bozar ve kişiyi hızlıca ölüme doğru götürür. Sonuç olarak hastanın kanserini başarı ile tedavi etmiş olsanız dahi yapılan tedavinin kronik yanetkisi nedeniyle hastanızı kaybetmiş olursunuz. İşte tam da bu yüzden radyoproteksiyon, akciğer fibrozisinin başlangıç aşamasında iken önlenebilmesi, hayat kurtarıcı bir öneme sahiptir. Bu çalışmada kullanmayı planladığımız ajanlardan ACE (Anjiotensif Converting Enzim) inhibitörleri ve  pentoksifilin radyoterapiye bağlı akciğer hasarını iyileştirici etkisinin kanıtlandığı ajanlardır.  Metmorfin ise  TGF-β inhibisyonunu sağlayan ancak radyoproteksiyon amaçlı kullanımı kanıtlanmamış bir ajandır. Çalışmamızda hem Metmorfinin akciğer radyoproteksiyon özelliği araştırılacak hem de ACE inhibitörü olan Quinapril ile radyoproteksiyon kıyaslaması yapılacaktır. Yakın geçmişte literatür ile paylaştığımız radyoterapiye bağlı akciğer akciğer akut, subakut ve kronik hasarın erkek ratlarda istatiksel olarak daha yüksek derecede olmasından da yola çıkarak deney gruplarımızı erkek ve dişi ratlar olarak oluşturarak incelemeyi amaçladık. İncelememizde akciğer dokuları hem histopatolojik olarak hem de radyoterapi hasarının oluşmasında rol alan moleküler markırlardan TGF-β/SMAD  RT-PCR akut, subakut, kronik dönem hasarı yöntemi kullanılarak gen ekspresyon mikarlarındaki değişim esas alınarak  incelenecektir.